Meta-analytic Evidence on Esketamine in Major Depressive Disorder: An Umbrella Review

Background: Esketamine is a glutamatergic treatment option for major depressive disorder, particularly treatment-resistant depression, because of its rapid antidepressant effects. However, the expanding meta-analytic literature is characterized by methodological heterogeneity and partial overlap of primary trials, which complicates the clinical interpretation of efficacy and safety findings. A higher-level synthesis is therefore needed to contextualize the existing evidence.
Methods: We conducted an umbrella review of published meta-analyses evaluating the efficacy and/or safety of esketamine in adults with MDD. PubMed/MEDLINE and Scopus were searched for meta-analyses published between December 2020 and December 2025. Given overlap of primary trials and heterogeneity in outcome definitions, findings were synthesized qualitatively. Outcomes included depressive symptom severity, response and remission rates, suicidality-related outcomes, relapse and maintenance effects, and safety and tolerability.
Results: Twenty-nine meta-analyses were included. Esketamine was associated with reductions in depressive symptom severity compared with placebo, with effects most pronounced at very early post-administration time points (hours to days). Reported effect sizes were generally small to moderate. Response and remission rates were higher in the acute phase, particularly at early assessments. Outcomes related to suicidal ideation were examined in a limited number of meta-analyses and were largely confined to acute post-dose evaluations. Relapse prevention and maintenance effects were reported in few meta-analyses and were mainly based on similar continuation-phase trials. Esketamine was associated with higher rates of non-serious adverse events, most commonly dissociation, dizziness, sedation, and gastrointestinal symptoms, while serious adverse events and all-cause discontinuation were not consistently increased.
Conclusions: At the meta-analytic level, intranasal esketamine is associated with a rapid-onset antidepressant effect of modest magnitude that appears time-sensitive. Current evidence suggests that esketamine may be considered as an adjunctive option for early symptomatic relief in selected patients. However, evidence regarding long-term effectiveness, relapse prevention, and effects on suicidal ideation remains limited. Further independently funded studies with long-term outcomes are needed to better define its clinical role.

Keywords: Esketamine, Intranasal Administration, Major Depressive Disorder, Meta-Analysis, Suicidal Ideation, Treatment-Resistant Depression

Majör Depresif Bozuklukta Esketaminin Etkinliğine Dair Meta-Analitik Kanıtlar: Bir Umbrella Derleme

Amaç: Esketamin, hızlı antidepresan etkileri nedeniyle majör depresif bozukluğun, özellikle tedaviye dirençli depresyonun tedavisinde glutamaterjik bir seçenek olarak öne çıkmıştır. Esketamine ilişkin meta-analitik literatür giderek artmakla birlikte, çalışmalar arasındaki yöntemsel heterojenite ve meta-analizlere dahil edilen birincil çalışmaların kısmen örtüşmesi, bulguların klinik açıdan tutarlı biçimde yorumlanmasını zorlaştırmaktadır. Bu durum, esketaminin etkinliği ve güvenlilik profiline ilişkin kanıtların daha üst düzey bir çerçevede değerlendirilmesi gerekliliğini ortaya koymaktadır.
Yöntem: Bu çalışma, erişkin MDB’de esketaminin etkinliği ve/veya güvenliğini değerlendiren yayımlanmış meta-analizleri kapsayan bir umbrella derlemedir. Arama, Aralık 2020-Aralık 2025 tarihleri arasında PubMed/MEDLINE ve Scopus veri tabanlarında gerçekleştirilmiştir. Çalışmalar arası örtüşme ve sonuç tanımlarındaki heterojenite nedeniyle bulgular niteliksel olarak sentezlenmiş; değerlendirmede depresif belirti şiddeti, yanıt ve remisyon oranları, intihar düşüncesi, nüks ve idame ile güvenlilik ve tolere edilebilirlik ele alınmıştır.
Bulgular: Toplam yirmi dokuz meta-analiz değerlendirilmiştir. Esketamin, plaseboya kıyasla depresif belirti şiddetinde azalma ile ilişkili bulunmuş; bu etkinin özellikle uygulamayı izleyen erken zaman dilimlerinde (saatler-günler) daha belirgin olduğu görülmüştür. Bildirilen etki büyüklükleri genellikle küçük ile orta düzeydedir. Yanıt ve remisyon oranları akut dönemde ve özellikle erken değerlendirmelerde esketamin lehine daha yüksek bulunmuştur. İntihar düşüncesine ilişkin sonuçlar sınırlı sayıda meta-analizde ele alınmış ve büyük ölçüde akut dönemle sınırlı kalmıştır. Nüks ve idameye ilişkin etkiler az sayıda meta-analizde raporlanmış olup, çoğunlukla benzer devam fazı çalışmalarına dayanmaktadır. Esketamin, en sık disosiyasyon, baş dönmesi, sedasyon ve gastrointestinal belirtiler gibi ciddi olmayan yan etkilerle ilişkili bulunmuş; buna karşın ciddi yan etkiler ve tüm nedenlere bağlı tedaviyi bırakma oranlarında tutarlı bir artış saptanmamıştır.
Sonuç: Meta-analitik düzeyde intranazal esketamin, hızlı başlangıçlı ancak etki büyüklüğü sınırlı bir antidepresan etki ile ilişkilidir ve bu etkinin zamana duyarlı olduğu görülmektedir. Mevcut bulgular, esketaminin seçilmiş hastalarda özellikle erken dönemde semptomatik rahatlama sağlayan bir ek tedavi seçeneği olarak değerlendirilebileceğini düşündürmektedir. Uzun dönem etkililik, nüksü önleme ve intihar düşüncesi üzerindeki etkilerine ilişkin kanıtlar ise sınırlıdır. Klinik konumunun netleştirilebilmesi için, bağımsız olarak finanse edilen uzun dönemli çalışmalara ihtiyaç vardır.

Anahtar Kelimeler: Esketamin, İntihar düşüncesi, İntranazal uygulama, Majör depresif bozukluk, Meta-analiz, Tedaviye dirençli depresyon