Sitokrom P450 Enzim Sistemi ve İlaç Etkileşmeleri

'laçlar bilindiği gibi büyük ölçüde karaciğerde, böbreklerde, gastrointestinal sistemde, ciltte ve akciğerde çeşitli enzimlerle metabolize olurlar. Bu en- zimler, hücrenin endoplazmik retikulumunda bulunur ve mikrozomal enzimler olarak tanımlanırlar. İki tip ilaç metabolize eden enzim grubu vardır. 1- Faz I enzimleri: Öncelikli olarak oksidasyon, redüksiyon, hidroksilasyon ve demetilasyon işlemleri- ni yaparlar. Bu işlemlerle yabancı maddeler (bunlar xenobiotic olarak bilinir) metabolizma yolunda faz Il'ye hazırlanmış olur. 2- Faz II enzimleri: Glukronat veya sulfat ile konju- gasyon ve asetilasyon işlemlerini yaparlar. Faz I metabolizması büyük ölçüde P450 enzimleri ile gerçekleşir. Bunlar "heme" içeren proteinlerdir ve birin- cil olarak karaciğerde bulunurlar. "450" rakamı; "heme" içeren karaciğer pigmentlerinin, karbonmo- nokside bağlandıktan sonra absorbe ettiği ışığa ait dalga boyunun nanometre olarak en yüksek değerini ifade eder. P450 enzim sistemi; dışarıdan alınan ilaçlar, kimyasal maddeler, ensektisidler, petrol ürünleri vb. maddeleri metabolize eden sistemdir. Birçoğunun da bilinmediği sanılmaktadır. Örneğin; tüm canlılarda 1992'de 221 tane P450 geni tanımlanmışken bu rakam 1995'te 481 * Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, ANKARA olmuştur. İnsanda 1998'e dek saptanan gen sayısı 50'nin altındadır. Bunların hepsi ilaç metabolizmasına karışmamaktadır. Bu enzimler hepatositlerde yüksek konsantrasyonlarda bulunurlar. Karaciğer dışında; barsaklar, böbrekler, akciğer ve beyinde, büyük ölçüde de hücrelerin düz endoplazmik retikulumunda yer alırlar. Enzimler; hidroksilasyon, dealkilasyon, deaminasyon, N-oksidasyon ve sulfoksidasyon gibi oksidatif tepki- meleri katalize ederler. Metabolize edilen lipofilik maddeler, daha polar hidrofilik bileşiklere dönüşürler ve bu şekilde vücuttan atılmaları olanaklı hale gelir. Metabolitler sıklıkla ana molekülden daha az aktiftir- ler, ancak aktif de olabilirler. Metabolitlerin toksik, karsinojen veya teratojen olmaları da mümkündür. Metaboliti karsinojen olan bir maddeyi metabolize eden enzimin indüksiyonu doğal olarak karsinojen etki yapacaktır. Enzimler seçici değildirler ve birçok kimyasal kon- figürasyonu tanıyabilirler. Ancak belli yapıdaki kimyasal maddelere bir ölçüde özgüllükleri olduğu söylenebilir. Bir enzimin yokluğunda metabolik yolun değişebilmesi nedeniyle metabolizma tamamen kay- bolmaz, yalnızca etkinliği azalır. Diğer bir deyişle enzim aktivitesindeki değişikliklerde metabolizma başka bir enzim tarafından sağlanabilmekte, bu şekil- de organizma olası tehlikeli etkileşmelerden ve zehirlenmelerden korunmaktadır. 35. Ulusal Psikiyatri Kongresi'nde (Trabzon) sunulmuştur. 5